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01｜分泌性腹泻发生的原因

分泌性腹泻的发生原因主要分为感染性和非感染性两类，其中感染性因素包括细菌感染（如可产生肠毒素的产肠毒素大肠杆菌或霍乱弧菌等，具有侵袭性的志贺氏菌或沙门氏菌等）、轮状病毒感染、寄生虫感染（溶组织性阿米巴、隐孢子虫）；

非感染性因素包括药物副作用（艾滋病、癌症药物性作用）、自身免疫性疾病（溃疡性肠炎、克罗恩病）、先天性疾病（微绒毛包涵性疾病、家族性腹泻）。分泌性腹泻临床症状主要表现为一般不发热、稀水便、无明显的白细胞增多，但伴有脱水、机体消瘦等症状，脱水甚者易死亡[5,20]。



 

02｜分泌性腹泻发生机制

分泌性腹泻发生机制与细胞内介质（cAMP、cGMP、Ca2+）浓度升高而引起的水和电解质分泌增多、吸收受抑制有关。产肠毒素大肠杆菌（ETEC）、霍乱弧菌主要是通过升高细胞内 cAMP 或 cGMP 浓度引发分泌性腹泻。ETEC 生长过程中可产生热敏性肠毒和（或）耐热性肠毒素，而霍乱弧菌生长过程中可产生霍乱毒素。

巧合的是，热敏性肠毒素与霍乱毒素在空间结构上具有高度相似性，均为大分子蛋白，由A、B亚基组成，A亚基为毒性基团，B亚基为受体识别基团。首先，B亚基与肠上皮细胞神经节苷脂GM1受体识别并结合，经饱饮或其他作用进入细胞，并在内质网将 A、B亚基分离。然后，A亚基具有 ADP- 核糖基化转移酶活性，催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）转化成核糖基化腺嘌呤二核苷酸（ADP-R），ADP-R激活兴奋性G蛋白（Gs α 蛋白）。



最后，腺苷酸环化酶被 Gs α 蛋白激活，并催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环磷酸腺苷（cAMP），cAMP 浓度大幅升高，引发蛋白激酶 A（PKA）破坏囊性纤维化跨膜调节传导（CFTR）通道，使氯离子、水分大量外流进入肠腔，超过正常的吸收能力，即发生分泌性腹泻 [21]。耐热性肠毒素与热敏性肠毒素、霍乱毒素有类似致泻途径，但不同的是，耐热性肠毒素与肠上皮细胞神经节苷脂 GM1 受体结合后，激活的是肠上皮细胞的鸟苷酸环化酶，促使细胞浆中三磷酸鸟苷（cGMP）水平上升，最终引发分泌性腹泻 [22]。

热敏性肠毒素、霍乱毒素和耐热性肠毒素引发的分泌性腹泻常伴随严重脱水，特别是热敏性肠毒素和霍乱毒素是至今发现的最剧烈的致泻毒素，动物发病后，若不及时救治，极容易出现脱水、机体消瘦，甚至死亡现象。

志贺氏菌、沙门氏菌主要是通过升高细胞内 Ca2+浓度引发分泌性腹泻。

志贺氏菌或沙门氏菌侵袭进入肠上皮细胞后，刺激免疫细胞分泌 IL-6、IL-8 和肿瘤坏死因子，引起细胞内 Ca2+ 浓度升高，Ca2+ 浓度升高不仅会使钙激活氯离子通道大量分泌氯离子，还会抑制钠氢交换蛋白（NHE3），减少钠离子吸收，最终电解质大量丢失，水分外流，发生分泌性腹泻 [23]。



轮状病毒也主要是通过升高细胞内 Ca2+ 浓度引发分泌性腹泻。

轮状病毒进入细胞后，其非结构蛋白 4（NSP4）识别整合素 α1β2，并在肠神经作用下使 Ca2+ 浓度升高，Ca2+ 浓度升高除了使钙激活氯离子通道大量分泌氯离子和抑制 NHE3 外，还会抑制钠 - 葡萄糖共同转运蛋白（SLC5A1），减少钠离子吸收，最终，电解质和水分大量丢失，发生分泌性腹泻 [24]。

另外，受到各种因素的刺激，肠道内源性脑啡肽酶、炎症过程中产生的血管活性肽（VIP）和 5- 羟色胺（5-HT）、钙 - 钙调节蛋白、P- 物质等，也会间接使cAMP、cGMP 或 Ca2+ 的浓度升高，引发分泌性腹泻。

例如，内源性脑啡肽（一种肠道内源性阿片肽，在小肠中有促吸收和抗分泌的作用）与肠道基膜δ受体结合，直接抑制腺苷酸环化酶的活性，但可被内源性的金属蛋白酶—脑啡肽酶快速降解为亮-脑啡肽和蛋 - 脑啡肽，降解物失去促吸收和抗分泌作用，发生分泌性腹泻 [25]。




03｜断奶仔猪腹泻与分泌性腹泻的关系

由于仔猪断奶后胃肠道、免疫功能尚未发育健全，加之换料、转群、应激等因素影响肠道完整性及其正常功能导致的腹泻，即非感染性腹泻 [26]；更重要的是由于感染以 ETEC 为代表病原而发生的腹泻，即感染性腹泻。

ETEC 导致腹泻的流程大致分为 2 个过程： 第一步 ▷  ETEC 的菌毛（黏附素）可识别肠上皮细胞受体，并黏附到肠上皮细胞上； 第二步 ▷  ETEC 生长过程中产生肠毒素，特别是热敏性肠毒素，会迅速引发分泌性腹泻。

黏附素、内毒素和肠毒素被认为是 ETEC 致泻三要素，黏附素本身并无毒性，主要是将菌毛与肠上皮细胞黏附，以便于增殖；内毒素在肠道发生损伤的情况下才能吸收入血，仅当超过肝脏的解毒能力时才诱发炎症；而肠毒素则是直接作用肠道上皮细胞致泻，且该作用剧烈 [27-28]。所以，断奶仔猪的感染性腹泻主要是分泌性腹泻。




04｜临床上康分泌性腹泻药物现状

目前，人医或兽医上已使用的治疗分泌性腹泻药物有洛哌丁胺、奥太曲、吩噻嗪、氯丙嗪、格列本脲、口服补液盐（ORS）、消旋卡多曲等。其中，洛哌丁胺、ORS、消旋卡多曲应用最广。原花青素则是 FDA 批准用于抗分泌腹泻的新药 [17,25]。

洛哌丁胺主要通过抑制肠道运动、延长吸收时间来作用；奥太曲主要通过抑制促分泌素（如VIP 和5-HT）的释放对神经内分泌瘤发挥作用；吩噻嗪和氯丙嗪主要通过抑制钙 - 钙调节蛋白，从而抑制激素刺激的 cAMP效应；格列本脲能作用于氯离子通道，减少分泌。

这几类药物在分泌性腹泻的不同治疗方案中均有价值，但存在副作用大、毒性大的风险，在适应症、适应人群等方面上均有较大限制。

ORS能有效补充机体损失的水和电解质治疗脱水，是临床上最重要的辅助治疗手段，可降低腹泻死亡率约70%，但它并不能减少体液的流失、大便量或不能缩短病程。

消旋卡多曲是通过抑制脑啡肽酶活性来提高肠道脑啡肽活性，进而降低肠道隐窝细胞内 cAMP、Ca2+ 在肠道黏膜的浓度，减少水、电解质的分泌，同时增加水、电解质的吸收，可减少体液的流失或缩短病程，与洛哌丁胺、奥太曲等药物相比，具有效果确切、安全性高的特点，但其原料生产成本很高。原花青素来源于植物，经提取、分离、富集而成，成本更低、安全性更高。